Detección de siARN identifica posible objetivo de medicamento para la fibrosis quística

La fibrosis quística es una enfermedad hereditaria producida por una mutación en el gen CFTR (regulador de la conductancia a través de la membrana en la fibrosis quística), el cual afecta la capacidad del cuerpo para movilizar la sal y el agua hacia el interior y el exterior de las células. El CTFR codifica un canal de iones ABC de la clase transportador, el ENaC, el cual transporta los iones de cloruro y tiocianato a través de la membrana de las células epiteliales. Las mutaciones del gen CFTR interrumpen el funcionamiento de los canales iónicos de cloruro ENaC en estas membranas de las células, produciendo la fibrosis quística.

Investigadores del Laboratorio Europeo de Biología Molecular (Heidelberg, Alemania) y sus colegas de la Universidad de Lisboa (Portugal) trataron de desarrollar un concepto global de los reguladores moleculares del funcionamiento y el tráfico del ENaC y de identificar objetivos para fármacos candidatos contra la FQ. Con este fin, realizaron un examen a gran escala combinando microscopía con alto contenido de células vivas y siARN en células epiteliales de las vías respiratorias humanas.

Un estudio publicado en la edición digital del 12 de septiembre de 2013 de la revista Cell, reveló que los investigadores examinaron más de 6.000 genes e identificaron más de 1.500 candidatos, distribuidos uniformemente entre inhibidores y activadores de ese canal.

Los genes de la vía del fosfatidilinositol estaban enriquecidos en la lista principal de candidatos y éstos, junto con otros activadores del ENaC, fueron examinados con la validación del siARN secundario. Una investigación detallada posterior mostró al receptor del factor neurotrófico ciliar (CNTFR) como un modulador del ENaC y reveló que la inhibición de la DGKi (diacilglicerol quinasa, iota), una proteína que interviene en el metabolismo del bifosfato de fosfatidilinositol (PiP2), disminuyó la actividad del ENaC, conduciendo a la normalización de los niveles de Na+ y de la absorción de líquidos en la vías respiratorias, con FQ, hasta los niveles presentes en ausencia de FQ, en células humanas primarias de pulmón, de pacientes con FQ.

“La inhibición de la DGKi parece revertir los efectos de la fibrosis quística, pero no bloquea completamente el ENaC”, dijo la autora principal, la Dra. Margarida Amaral, profesora de química y bioquímica de la Universidad de Lisboa, “de hecho, la inhibición de la DGKi reduce la actividad del ENaC lo suficiente para que las células vuelvan a la normalidad, pero no tanto como para ocasionar otros problemas, como el edema pulmonar”.

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Laboratorio Europeo de Biología Molecular

Universidad de Lisboa