Algunos tumores portan mutaciones en el ciclo del ácido cítrico (CAC o ciclo de Krebs) o en la cadena de transporte de electrones (ETC) que desactivan la función mitocondrial oxidante normal. A este respecto, investigadores de la Universidad de Emory (Atlanta, GA, EUA) estudiaron la relación entre la enzima PDHK1 (piruvato deshidrogenasa quinasa 1), un importante punto de control del metabolismo de las células cancerosas, y de la tirosina quinasa FGFR1 (receptor 1 del factor de crecimiento de los fibroblastos), que se activan en varios tipos de cáncer.
Se informó, en la edición digital del 23 de diciembre de 2011 de la revista “Molecular Cell”, que la fosforilación de la tirosina aumentó la actividad de la quinasa PDHK1 promoviendo la unión de ATP al complejo deshidrogenasa piruvato (PDC). El PDC funcional es formado en la mitocondria por fuera de la matriz en algunas células cancerosas.
La expresión de una forma mutante, no funcional de PDHK1, en las células de cáncer, disminuyó la proliferación de células con hipoxia y aumentó la fosforilación oxidativa con una mejor utilización mitocondrial del piruvato y redujo el crecimiento tumoral en ratones con xenoinjertos.
"Nosotros y otros hemos demostrado que la PDHK aumenta en varios tipos de cáncer humano y nuestros resultados demuestran una nueva forma en que aumenta la actividad de PDHK en las células cancerosas” dijo el autor principal, Dr. Jing Chen, profesor asociado de hematología y oncología médica de la Facultad de Medicina de Emory. “La PDHK es un objetivo muy atractivo para la terapia contra el cáncer debido a su papel en la regulación del metabolismo del cáncer. Hemos utilizado FGFR1 como una plataforma para ver cómo las enzimas metabólicas son modificadas por tirosina quinasas oncogénicas. Descubrimos que varias tirosina quinasas oncogénicas activan la PDHK y encontramos que muchas de esas tirosina quinasas se encuentran dentro de la mitocondria”.
El fármaco experimental dicloroacetato (DCA), que inactiva la PDHK, está siendo evaluado en ensayos clínicos, mientras que los investigadores continúan buscando otros inhibidores de PDHK más potentes.
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Emory University
