Un enfoque innovador ofrece una estrategia prometedora para tratar la fibrosis cardiovascular

Con el tiempo, este endurecimiento restringe la capacidad del corazón para contraerse y relajarse, lo que provoca disfunción progresiva y, finalmente, insuficiencia cardíaca. A pesar de su amplia presencia, la fibrosis ha sido notoriamente difícil de tratar y, actualmente, no existen terapias eficaces para millones de pacientes afectados. Ahora, un nuevo estudio publicado en la revista Nature ha presentado un enfoque innovador para tratar la fibrosis cardiovascular, ofreciendo esperanza para un mejor tratamiento.

Este nuevo método, desarrollado por investigadores del Instituto Cardiovascular de Stanford (Stanford, CA, EUA), adopta un enfoque dual. Su objetivo no solo es reprogramar las señales bioquímicas que desencadenan la activación de los fibroblastos (las células responsables de la formación de tejido cicatricial), sino también abordar las señales mecánicas que sostienen el remodelado fibrótico con el tiempo. Una vez activados, los fibroblastos comienzan a depositar fibras proteicas en exceso para reparar el tejido cardíaco dañado, y resulta extremadamente difícil desactivarlos. La creciente rigidez del tejido cardíaco estimula aún más estas células, perpetuando el proceso de cicatrización incluso después de que las señales proinflamatorias iniciales hayan remitido.

Para superar este problema, el equipo de Stanford analizó una combinación de datos públicos y propios de secuenciación de células individuales, lo que les llevó a descubrir una proteína mecanosensora clave denominada SRC, expresada principalmente en células del estroma, en particular fibroblastos del corazón. SRC, como mecanosensor fundamental, representa una excelente diana para posibles tratamientos. Funciona como un interruptor molecular que permite a las células detectar y reaccionar a su entorno mecánico.

Los investigadores descubrieron que SRC no solo es abundante en los fibroblastos cardíacos, sino que también está altamente activado en corazones enfermos. Para encontrar fármacos capaces de inhibir SRC, el equipo realizó un cribado virtual de más de 10.000 compuestos e identificó al saracatinib, un fármaco huérfano desarrollado originalmente para el tratamiento del cáncer, como un candidato prometedor. Mediante una serie de experimentos in vitro e in vivo, el equipo demostró que inhibir la actividad de SRC ayudaba a reducir la fibrosis, especialmente cuando se combinaba con la supresión de la vía TGFβ, un factor clave en la activación de los fibroblastos. Los resultados mostraron que el tratamiento con esta combinación de fármacos revirtió la activación de los fibroblastos cardíacos, imitando los efectos de cultivarlos sobre un hidrogel blando similar al de un corazón sano.

Lo más importante es que este tratamiento dual no solo redujo la fibrosis en células cultivadas, sino que también restauró la función contráctil en modelos experimentales más complejos, incluyendo tejidos cardíacos diseñados en 3D y un modelo preclínico de insuficiencia cardíaca en ratones. Los hallazgos sugieren que dirigir la terapia hacia la mecanodetección impulsada por SRC, junto con la inhibición de señales previas como el TGFβ, podría ofrecer una nueva estrategia para el tratamiento de la fibrosis cardiovascular. Al interrumpir tanto las señales mecánicas como las bioquímicas que promueven la remodelación fibrótica, específicamente en las células del estroma, este enfoque dual representa un modelo prometedor para futuras "mecanoterapias" destinadas a revertir la fibrosis, en lugar de simplemente ralentizar su progresión en el corazón. Los investigadores también se muestran optimistas sobre la aplicación de este enfoque a otras enfermedades fibróticas, como las que afectan a los pulmones, la piel o el hígado.

“El ciclo de retroalimentación patológica de la fibrosis cardíaca a menudo se pasa por alto en el desarrollo de fármacos y es una de las muchas razones por las que las terapias antifibróticas hasta la fecha no han tenido mucho éxito”, afirmó el Dr. Joseph Wu, autor principal del estudio y director del Stanford CVI. “Queremos romper este círculo vicioso, pero hasta ahora no ha habido una forma fiable de hacerlo selectivamente en fibroblastos sin afectar a otros tipos de células cardíacas esenciales, como los cardiomiocitos”.

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Instituto Cardiovascular de Stanford