Estudio ofrece conocimiento para el diseño de medicamentos contra la COVID-19 que inhiben tanto la entrada como la replicación del SARS-CoV-2

Phoenix, AZ, EUA), mostró que los compuestos pueden inhibir tanto la proteasa principal (Mpro), una proteína viral clave necesaria para la replicación del SARS-CoV-2 dentro de las células humanas, como la proteasa lisosomal catepsina L, una proteína humana importante para la entrada del virus en las células huésped.

Los investigadores se basaron en su trabajo anterior, que identificó y analizó varios medicamentos antivirales existentes, prometedores, como candidatos para tratar la COVID-19. Todos los candidatos elegidos debían ir tras el objetivo Mpro para bloquear la replicación del SARS-CoV-2 dentro de las células humanas cultivadas en el laboratorio. Dos de los compuestos, los inhibidores de calpaína II y XII, no mostraron tanta actividad contra Mpro como otro candidato a fármaco llamado GC-376 en las pruebas bioquímicas. Sin embargo, los inhibidores de la calpaína, especialmente XII, en realidad funcionaron mejor que GC-376, para matar el SARS-CoV-2 en los cultivos celulares. Los inhibidores de la calpaína pueden bloquear otras proteasas, incluida la catepsina L, una proteasa crítica del huésped humano, involucrada en la mediación de la entrada del SARS-CoV-2 en las células.

En este último estudio, los investigadores utilizaron técnicas avanzadas, en particular la cristalografía de rayos X, para visualizar cómo los inhibidores de calpaína II y XII, interactuaban con la proteína viral Mpro. Observaron que el inhibidor de la calpaína II encajaba como se esperaba en los sitios de unión dirigidos sobre la superficie de la proteasa principal del SARS-CoV-2. Inesperadamente, también descubrieron que el inhibidor de la calpaína XII adoptado una configuración única, conocida como “una pose de unión invertida”, para encajar perfectamente en los sitios de unión activos de Mpro. Un ajuste ceñido optimiza la interacción del inhibidor con la proteína viral objetivo, disminuyendo la actividad enzimática que ayuda a proliferar el SARS-CoV-2. Además de la potencia aumentada (efecto deseado del fármaco a una dosis más baja) para atacar tanto a la proteasa viral Mpro como a la proteasa humana catepsina L, otro beneficio de los inhibidores duales es su potencial para suprimir la resistencia a los medicamentos.

El SARS-CoV-2 puede mutar o cambiar su secuencia genética objetivo. Estas mutaciones virales engañan a la célula humana para que permita que el virus se adhiera a la membrana de la superficie de la célula e inserte su material genético, y puede alterar la forma de las proteínas virales y cómo interactúan con otras moléculas (incluidos los inhibidores) dentro de la célula. Cuando el virus muta para reproducirse, se puede volver resistente a un inhibidor en particular, reduciendo la eficacia de ese compuesto. En otras palabras, si la secuencia genética del objetivo viral (candado) cambia, la llave (inhibidor) ya no se ajusta a ese candado específico. Pero digamos que la misma llave puede abrir dos cerraduras para ayudar a prevenir la infección por COVID-19; en este caso, los dos candados son Mpro, la proteína diana viral, y la catepsina L, la proteína diana humana. Los investigadores continúan afinando los candidatos a medicamentos antivirales existentes para mejorar su estabilidad y desempeño, y esperan aplicar lo que han aprendido para ayudar a diseñar nuevos fármacos COVID-19. Sus próximos pasos incluirán resolver cómo los inhibidores de calpaína interactúan química y estructuralmente con la catepsina L.

“Si podemos desarrollar compuestos para detener o reducir significativamente los dos procesos: la entrada y la replicación viral, tal inhibición dual puede mejorar la potencia de estos compuestos para el tratamiento de la infección por coronavirus”, dijo el coinvestigador principal del estudio, Yu Chen, PhD, profesor asociado de medicina molecular de USF Health con experiencia en diseño de medicamentos basado en estructuras. “Metafóricamente, es como matar dos pájaros de un tiro”.

Enlace relacionado:
Universidad del Sur de Florida Health
Facultad de Farmacia de la Universidad de Arizona