Compuesto nuevo reduce la respuesta inmune exagerada asociada a las infecciones severas de COVID-19

Un sistema inmunológico hiperactivo conduce a muchos trastornos autoinmunes, cuando el sistema inmunológico ataca por error a los tejidos sanos, como en la artritis reumatoide y la diabetes tipo 1. Más recientemente, también se ha relacionado con infecciones graves por COVID-19, en las que las proteínas de señalización del sistema inmunológico aumentan a niveles peligrosos, lo que daña las propias células del cuerpo.

El compuesto diseñado por el equipo de investigación de NTU, llamado ASO-1, se dirige a la tirosina quinasa 2 (TYK2), un miembro de la familia de enzimas Janus quinasa (JAK) que desempeñan un papel clave en la regulación de la respuesta inmune del cuerpo. Varios medicamentos que reducen la inflamación resultante de una respuesta inmune hiperactiva están dirigidos a la familia de cuatro proteínas de la Janus quinasa (JAK): JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Recientemente, TYK2 se convirtió en el objetivo preferido de los investigadores. Como las estructuras de los cuatro miembros son muy similares, es importante apuntar selectivamente a TYK2 para limitar los efectos secundarios no deseados. Un estudio reciente encontró que se han asociado los niveles altos de TYK2 con la COVID-19 grave.

El compuesto ASO-1, diseñado por el equipo de investigación de la NTU, es un oligonucleótido antisentido (ASO). Los ASO son un tipo de terapia de ARN: se dirigen al ARN mensajero (ARNm), que lleva instrucciones genéticas que las células “leen” para producir proteínas. ASO-1 fue diseñado para unirse al ARNm de TYK2, evitando así que las células produzcan la proteína TYK2.

El equipo de investigación realizó experimentos de laboratorio en cultivos de células humanas y encontró que ASO-1 es muy potente y selectivo para TYK2 y que no tiene efecto contra las otras proteínas JAK. Los investigadores han notado que esta alta potencia de ASO-1 rivaliza con la de los candidatos a fármacos ASO recientes, que han avanzado a ensayos clínicos o han sido aprobados para uso clínico. El equipo de la NTU descubrió ASO-1 entre más de 200 ASO potencialmente efectivos, que fueron diseñados en base a su experiencia interna en ácidos nucleicos. El equipo estableció una plataforma integrada que abarca el diseño, la síntesis y las pruebas celulares de terapias de ARN. TYK2 se encuentra entre una variedad de dianas terapéuticas para inmunología y terapia contra el cáncer, que es el enfoque principal del equipo.

“Los estudios genéticos humanos han sugerido que desactivar TYK2 podría brindar protección contra una amplia gama de afecciones autoinmunes como la artritis reumatoide, la psoriasis, el lupus y la diabetes tipo 1”, dijo el profesor, Phan Anh Tuan de la Facultad de Ciencias Físicas y Matemáticas (SPMS) de la NTU Singapur, quien dirigió el estudio.

“Con el estudio dirigido por el Reino Unido de pacientes críticamente enfermos con COVID-19, publicado en la revista Nature, que vincula la alta expresión de TYK2 con la COVID-19 grave, ASO-1 podría ser un agente terapéutico que valga la pena investigar más a fondo. Planeamos realizar más trabajos preclínicos para validar su potencial terapéutico”, agregó el Dr. Lim Kah Wai, investigador principal de la NTU y coautor principal del estudio.

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Universidad Tecnológica de Nanyang