Enfoque de administración de microburbujas mejora el tratamiento del cáncer cerebral

Al ser un "tumor frío", el GBM posee un microambiente tumoral que dificulta la actividad inmunitaria y reduce la respuesta al tratamiento. Aunque algunas terapias pueden ralentizar el crecimiento del tumor y aliviar los síntomas, no logran detener el avance inevitable de la enfermedad.

El GBM tiene una tasa de recurrencia superior al 90 % dentro de los seis a nueve meses posteriores al tratamiento inicial. Cuando el tumor reaparece, suele ser más resistente a intervenciones como la quimioterapia y la radioterapia, lo que finalmente provoca la muerte del paciente. Ahora, investigadores han descubierto un método potencialmente innovador para abordar el GBM, el tipo de cáncer cerebral más mortal para el que actualmente no existen terapias curativas.

Investigadores del VCU Massey Comprehensive Cancer Center (Richmond, VA, EUA) han desarrollado una nueva molécula capaz de ofrecer un doble efecto terapéutico: citotoxicidad e inmunotoxicidad. Esta estrategia busca eliminar los tumores mientras activa el sistema inmunológico para ayudar a prevenir la recurrencia del GBM. El enfoque se basa en una “Fusion Superkine” (FSK), una molécula que combina dos citocinas terapéuticas en una sola estructura.

Los investigadores implementaron una estrategia de tratamiento de doble objetivo mediante el diseño de la FSK con dos componentes distintos: un elemento citotóxico y una molécula reguladora del sistema inmunológico. Administrada por vía intravenosa, la FSK libera selectivamente dos citocinas inmunoestimulantes (proteínas secretadas que regulan la actividad y el desarrollo de numerosos tipos de células, incluidas las células inmunitarias). Una de las citocinas se encarga de destruir de forma dirigida las células tumorales, mientras que la otra modula la respuesta inmunitaria. En conjunto, estas acciones abordan simultáneamente los desafíos clave que hacen del GBM un cáncer especialmente difícil de tratar.

Para lograr esto, los investigadores diseñaron una FSK única fusionando las propiedades destructoras de tumores de una versión de próxima generación del gen IL-24S (Superkine) con funciones inmunoestimulantes de la IL-15. Esta combinación optimiza la estabilidad, secreción y actividad biológica del tratamiento. En un modelo murino de GBM con un sistema inmunitario funcional, la FSK condujo a una reducción tumoral significativamente mayor y una mayor supervivencia en comparación con tratamientos que utilizaban únicamente IL-24S o IL-15.

El tratamiento no solo destruyó las células de GBM, sino que también promovió la infiltración de linfocitos T, células dendríticas (CD), macrófagos y células NK en el tumor, células inmunitarias clave que trabajan colectivamente para destruir el tejido canceroso. Para administrar la FSK de manera efectiva, los investigadores utilizaron un adenovirus tipo 5 (Ad.5) diseñado para expresar la proteína de fusión y luego crearon una nueva técnica de administración que combina ultrasonido enfocado (FUS) y microburbujas (MB), conocida como estrategia FUS-DMB, para evitar la barrera hematoencefálica (BHE) y mejorar la precisión de la administración viral sistémica.

La barrera hematoencefálica, compuesta por uniones estrechas en las células endoteliales, impide que la mayoría de las sustancias entren al cerebro, lo que limita la eficacia de la quimioterapia convencional y los tratamientos oncológicos. Sin embargo, el método FUS-DMB permite la administración discreta de Ad.5-FSK a través del torrente sanguíneo, a la vez que abre la BHE de forma temporal y segura, lo que permite que la FSK llegue al tumor y ejerza sus efectos terapéuticos.

Esta estrategia dual basada en microburbujas también es prometedora para la administración de virus y tratamientos genéticos a otros tipos de tumores. La plataforma FUS-DMB mejora la penetración de moléculas terapéuticas en tejidos específicos más allá del cerebro, lo que resulta en una mejor administración molecular de fármacos y mejores resultados terapéuticos. Se planean estudios adicionales para evaluar la aplicación de la FSK en muestras tumorales clínicas y, eventualmente, en pacientes humanos.

“Nuestra novedosa terapia sistémica para el cáncer cerebral incorpora un agente inmunoterapéutico único, una 'Fusion Superkine' (FSK), y un innovador método de administración sistémica viral, la microburbuja de doble ultrasonido focalizado (FUS-DMB), que permite una administración dirigida, segura y eficaz, a través de la barrera hematoencefálica hasta el cerebro”, explicó Paul B. Fisher, MPh, Ph.D., FNAI, uno de los autores principales del estudio. “En resumen, en el futuro podríamos tratar tanto los tumores cerebrales primarios (glioblastoma) como los secundarios (derivados de metástasis extraencefálicas) de forma no invasiva y sin cirugía”.

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VCU Massey Comprehensive Cancer Center