Científicos identifican los componentes químicos clave para el medicamento antiviral contra el SARS-CoV-2

El estudio se centró en las enzimas poli (ADP-ribosa) polimerasas (PARP), que desempeñan un papel importante en la reparación del ADN y que han sido objeto de medicamentos para tratar ciertos tipos de cáncer.

Los investigadores se propusieron comprender la estructura molecular del macrodominio para identificar moléculas pequeñas con la forma correcta para atascar el sitio activo de la proteína viral, el primer paso hacia la construcción de un medicamento antiviral que podría inhibir la propagación del virus mediante la repotenciación de las etiquetas protectoras de PARP. Mediante la cristalografía de rayos X, los investigadores cultivaron cristales de proteínas de macrodominio aisladas, luego bombardearon estos cristales con poderosos rayos X, utilizando los patrones de difracción resultantes para inferir una imagen detallada de la estructura atómica del macrodominio hasta una resolución de casi un angstrom, una millonésima parte del diámetro de un cabello humano. Para identificar pequeñas moléculas capaces de unirse al macrodominio, los investigadores utilizaron una técnica llamada “remojo de fragmentos” que implica crear cientos de cristales de macrodominio, luego usar ondas de sonido para manipular moléculas pequeñas candidatas en el corazón de cada cristal y congelarlas juntas en nitrógeno líquido antes de regresar a las fuentes de luz de rayos X para obtener más imágenes. Los experimentos de difracción de rayos X revelaron 13 moléculas pequeñas, cada una de aproximadamente un tercio a un cuarto del tamaño de una molécula de fármaco normal, que se unieron con éxito al macrodominio, incluidas cuatro que se unieron al sitio activo de la enzima.

Con la nueva información sobre qué estructuras químicas pueden unirse de manera efectiva al sitio activo del macrodominio, los investigadores empezaron a trabajar con una plataforma virtual de descubrimiento de fármacos para examinar rápidamente 500 millones de moléculas potenciales similares a fármacos para encontrar candidatos a fármacos que combinen varias de estas estructuras químicas potentes. Según los investigadores, se necesita más trabajo para soldar estos ingredientes activos potenciales en un candidato a fármaco viable, pero la investigación representa una frontera prometedora nueva en la batalla contra el virus, particularmente debido a las incertidumbres sobre el momento o la eficacia final de una vacuna eventual. Los investigadores publicaron sus datos directamente en línea para acelerar los esfuerzos mundiales para combatir la pandemia de coronavirus.

“El macrodominio SARS-CoV-2 no se entiende tan bien como la proteasa principal del virus o las proteínas spike que han sido mucho más estudiadas”, dijo James Fraser, PhD, profesor asociado en el Departamento de Bioingeniería y Ciencias Terapéuticas en las facultades de Farmacia y Medicina de la UCSF, quienes lideraron el esfuerzo de investigación como parte del Consorcio de Biología Estructural QCRG en la UCSF. “Queríamos estudiar campos que los otros no investigaban tan fuertemente y logramos identificar a algunos candidatos prometedores para crear medicamentos que podrían detener la capacidad del virus para replicarse y extenderse en el cuerpo humano”.

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