Primeras moléculas que se dirigen al ARN del SARS-CoV-2 y previenen la replicación podrían curar la COVID-19

Investigadores de la Universidad de Duke (Durham, N.C., EUA) creen que las formas complejas que adopta el ARN cuando se pliega sobre sí mismo podrían tener un potencial terapéutico sin explotar en la lucha contra la COVID-19. El equipo ha identificado compuestos químicos que pueden adherirse a estas estructuras 3D y bloquear la capacidad del virus para replicarse.

Para infectar células humanas, el coronavirus debe penetrar, entregar sus instrucciones genéticas en forma de ARN y secuestrar la maquinaria molecular del cuerpo para construir nuevas copias de sí mismo. La célula infectada se convierte en una fábrica de virus, leyendo las 30.000 "letras" de nucleótidos del código genético del virus y produciendo las proteínas que el virus necesita para replicarse y propagarse. La mayoría de los antivirales, incluidos remdesivir, molnupiravir y Paxlovid, los únicos medicamentos antivirales para la COVID-19 que han sido aprobados por la FDA o están en proceso de aprobación, funcionan al unirse a estas proteínas.

Sin embargo, los investigadores de la Universidad de Duke están adoptando un enfoque diferente. Han identificado las primeras moléculas que apuntan al genoma viral en sí, y no solo a la secuencia lineal de A, C, G y U, sino a las complejas estructuras tridimensionales en las que se pliega la cadena de ARN. Cuando probaron las moléculas en células de mono infectadas con SARS-CoV-2, el virus que causa la COVID-19, encontraron que los compuestos reducían la cantidad de virus dentro de las 24 horas posteriores a la infección sin causar daño colateral a sus células huésped. También mostraron mayores efectos en dosis más altas.

Un trabajo adicional mostró que las moléculas impiden que el virus se acumule al unirse a un sitio en las primeras 800 letras del genoma viral. La mayor parte de este tramo de ARN no codifica proteínas en sí, sino que impulsa su producción. La región se pliega sobre sí misma para formar múltiples protuberancias y estructuras en forma de horquilla. Utilizando modelos informáticos y una técnica llamada espectroscopia de resonancia magnética nuclear, los investigadores pudieron analizar estas estructuras de ARN en 3D y señalar dónde se unían los compuestos químicos. Los investigadores todavía están tratando de averiguar exactamente cómo estos compuestos evitan que el virus se multiplique, una vez que están ligados a su genoma.

Los investigadores tienen una patente pendiente sobre su método. Quieren modificar los compuestos para hacerlos más potentes y luego probarlos en ratones para ver si esto podría ser un fármaco candidato viable. Los investigadores determinaron que los bucles y protuberancias de ARN que identificaron se han mantenido esencialmente sin cambios por la evolución a través de coronavirus relacionados en murciélagos, ratas y humanos, incluidos los que causaron los brotes de SARS y MERS. Eso significa que su método podría combatir más que solo el SARS-CoV-2. Claramente, más antivirales serían armas valiosas para tener, así, cuando llegue la próxima pandemia estaremos mejor preparados. Tener más medicamentos a la mano tendría otro beneficio: combatir la resistencia. Los virus mutan con el tiempo. Ser capaz de combinar fármacos con diferentes mecanismos de acción haría menos probable que el virus pudiera desarrollar resistencia a todos ellos simultáneamente y volverse imposible de tratar.

"Estas son las primeras moléculas con actividad antiviral que se dirigen específicamente al ARN del virus, por lo que es un mecanismo totalmente nuevo en ese sentido", dijo Amanda Hargrove, profesora de química en la Universidad de Duke. "Esta es una nueva forma de pensar sobre los antivirales para los virus de ARN".

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Universidad de Duke