Atomizador nasal antiviral promete una protección poderosa contra la COVID-19

UU.) diseñó una molécula completamente sintética lista para la producción que le pone una camisa de fuerza a la maquinaria crucial del SARS-CoV-2 que permite que el virus infecte las células humanas. Los experimentos que utilizan virus vivos han demostrado que la molécula se encuentra entre los antivirales más potentes del SARS-CoV-2, descubiertos hasta ahora. En una formulación en aerosol que probaron, apodada AeroNabs por los investigadores, estas moléculas se podrían administrar con un atomizador nasal o un inhalador. Usado una vez al día, AeroNabs podría proporcionar una protección poderosa y confiable contra el SARS-CoV-2 hasta que haya una vacuna disponible.

Aunque se diseñaron completamente en el laboratorio, los AeroNabs se inspiraron en nanocuerpos, proteínas inmunes similares a anticuerpos que se encuentran naturalmente en los camellos, las llamas, y los animales relacionados. Los nanocuerpos son un orden de magnitud más pequeños que los anticuerpos humanos, lo que los hace más fáciles de manipular y modificar en el laboratorio. Su tamaño pequeño y estructura relativamente simple también los hace significativamente más estables que los anticuerpos de otros mamíferos. Además, a diferencia de los anticuerpos humanos, los nanocuerpos se pueden producir en masa de forma fácil y económica.

El SARS-CoV-2 se basa en sus denominadas proteínas Spike para infectar las células. A través de una interacción similar a una cerradura y una llave entre un receptor ACE2 y un RBD de Spike, el virus ingresa a la célula, donde luego transforma a su nuevo huésped en un fabricante de coronavirus. Los investigadores creían que si podían encontrar nanocuerpos que impidan las interacciones Spike-ACE2, podrían evitar que el virus infecte las células. Después de sucesivas rondas de pruebas, durante las cuales impusieron criterios cada vez más estrictos para eliminar candidatos débiles o ineficaces, los científicos terminaron con 21 nanocuerpos que impidieron que una forma modificada de Spike interactuara con ACE2.

Experimentos adicionales, incluido el uso de microscopía crioelectrónica para visualizar la interfaz nanocuerpo-Spike, mostraron que los nanocuerpos más potentes bloquearon las interacciones Spike-ACE2 uniéndose fuertemente directamente a los RBD de Spike. Estos nanocuerpos funcionan un poco como una funda que cubre la “llave” RBD y evita que se inserte en una “cerradura” ACE2. Con estos hallazgos en la mano, los investigadores demostraron que estos nanocuerpos podrían evitar que el virus real infecte las células después de probar los tres nanocuerpos más prometedores contra el SARS-CoV-2 vivo, que encontraron que era extraordinariamente potente, previniendo la infección incluso en dosis extremadamente bajas. Sin embargo, el más potente de estos nanocuerpos no solo actúa como una envoltura sobre los RBD, sino también como una trampa molecular para ratones, reprimiendo la proteína Spike en su estado cerrado e inactivo, lo que agrega una capa adicional de protección contra las interacciones Spike-ACE2 que provocan una infección.

Luego, los científicos diseñaron este nanocuerpo de doble acción de varias maneras para convertirlo en un antiviral aún más potente. En un conjunto de experimentos, mutaron cada uno de los bloques de construcción de aminoácidos del nanocuerpo que contacta con la proteína Spike para descubrir dos cambios específicos que produjeron un aumento de 500 veces en la potencia. En un conjunto separado de experimentos, diseñaron una cadena molecular que podría unir tres nanocuerpos. Cada proteína Spike tiene tres RBD, cualquiera de los cuales se puede unir a la ACE2 para permitir la entrada del virus en la célula. El nanocuerpo triple vinculado ideado por los investigadores aseguró que, si un nanocuerpo se adhiere a un RBD, los otros dos se adhieren a los RBD restantes. Descubrieron que este triple nanocuerpo es 200.000 veces más potente que un nanocuerpo solo.

Al unir tres de los nanocuerpos mutados poderosos, los científicos construyeron un nanocuerpo ultrapotente, de tres partes, que formó la base de AeroNabs. En una serie final de experimentos, los investigadores sometieron los nanocuerpos de tres partes a una serie de pruebas de estrés, sometiéndolos a altas temperaturas, convirtiéndolos en un polvo estable en almacenamiento y haciendo un aerosol. Cada uno de estos procesos es altamente dañino para la mayoría de las proteínas, pero los científicos confirmaron que, gracias a la estabilidad inherente de los nanocuerpos, no hubo pérdida de potencia antiviral en la forma en aerosol, lo que sugiere que los AeroNabs son un potente antiviral para el SARS-CoV-2 que podría ser práctico de administrar mediante un inhalador de larga duración o un atomizador nasal.

El equipo de investigación ahora está en discusiones activas con socios comerciales para aumentar la fabricación y las pruebas clínicas de AeroNabs. Si estas pruebas tienen éxito, los científicos quieren hacer que los AeroNabs estén ampliamente disponibles como un medicamento económico de venta libre para prevenir y tratar la COVID-19.

“Mucho más eficaz que los equipos de protección personal que se pueden llevar puestos, pensamos en AeroNabs como una forma molecular de EPP que podría servir como un recurso provisional importante hasta que las vacunas proporcionen una solución más permanente para la COVID-19”, dijo el coinventor de AeroNabs, Peter Walter, PhD, profesor de bioquímica y biofísica en la UCSF e investigador del Instituto Médico Howard Hughes. Para aquellos que no pueden acceder o no responden a las vacunas contra el SARS-CoV-2, agregó Walter, AeroNabs podría ser una línea de defensa más permanente contra la COVID-19.

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UC San Francisco