Agente de desmetilación restaura expresión en neuronas generadas en células con X Frágil

El síndrome X Frágil pertenece a las enfermedades del espectro del autismo y es la causa más común de retardo mental heredado en niños. Casi siempre es causada por el silenciamiento del gen FMR1 (Frágil X retardo mental 1) debido a expresiones repetidas de CGG en las cinco regiones prima (5′-UTR), no traducidas, del gen. Esta área del gen no codifica proteínas pero contiene elementos reguladores. La expresión de la expansión repetida anormal, CGG, por más de 200 repeticiones produce el silenciamiento del gen, debido a la metilación del gen 5′-UTR y los elementos promotores del gen.

Investigadores en la Universidad Hebrea de Jerusalén (Israel) ya habían generado 11 líneas de células madre pluripotenciales inducidas (FX-iPS) de las células de la piel de tres pacientes FX, diferentes. En el estudio actual, publicado en la edición digital del 19 de marzo de 2012 de la revista Journal of Molecular Cell Biology, ellos explotaron estas líneas celulares para generar células neuronales X Frágil.

Las células neuronales X Frágil fueron usadas para estudiar varios medicamentos de remodelación de cromatina en la esperanza de que alguna pudiese reparar el gen FMR1 dañado y restaurar su expresión normal y la actividad de síntesis de proteínas.

Los resultados revelaron que el inhibidor de la deacetilasa histona, trichostatina-A (TSA) no tuvo efecto significativo sobre la reactivación de FMR1. Por el otro lado, el agente desmetilante, 5-azacitidina (5-azaC) fue capaz de de reactivar robustamente la expresión del gen FMR1 en las células FX-iPS.

El compuesto, 5-azaC, es un medicamento ya establecido, que se sabe, funciona eliminando los grupos metilo de los elementos reguladores de los genes. Sin embargo, esta es la primera vez que se ha mostrado que desmetila exitosamente un gen en neuronas o células madre de pacientes con X Frágil.

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Hebrew University of Jerusalem