Nuevo medicamento autobloqueante de la toxina del Estreptococo

pyogenes ("Strep A”), conocida como SPN, una glucohidrolasa de alta eficiencia que puede agotar totalmente los niveles de beta-NAD+ de su huésped. Las cepas de S. pyogenes que producen SPN expresan adicionalmente el factor de inmunidad para SPN (IFS), que forma un complejo inhibidor con el SPN.

Investigadores de la facultad de Medicina de la Universidad Washington (St. Louis, MO, EUA) determinaron las estructuras cristalinas del complejo SPN-IFS y del IFS solo. Sus hallazgos, publicados en la edición de 9 de febrero de 2011 de la revista Structure, mostraron que la SPN se relaciona estructuralmente con las ADP-ribosil transferasas pero carece del sitio de enlace normalmente requerido por los sustratos proteicos y en cambio es una glucohidrolasa altamente eficiente y puede agotar los niveles celulares de beta-NAD+.

El efecto protector del IFS implica una amplia interacción con el sitio activo de la SPN que bloquea el acceso del beta-NAD+. La conformación del IFS cambió luego de unirse a la SPN, con el reempaque de una alfa-hélice C-terminal extendida a una forma compacta.

"El aspecto más importante de la estructura es que nos dice mucho acerca de cómo la antitoxina bloquea la actividad de la toxina y protege la bacteria” dijo el autor principal, Dr. Thomas E. Ellenberger, profesor de bioquímica y biofísica molecular en la facultad de Medicina de la Universidad Washington. "Ese es el talón de Aquiles que nos gustaría explotar”.

El IFS es un interesante objetivo para el desarrollo de nuevos compuestos bactericidas que funcionarían mediante el bloqueo de la autoinmunidad bacteriana a la toxina SPN. "Un medicamento que estabilizara la forma inactiva del factor de inmunidad liberaría la toxina al interior de las bacterias” dijo el Dr. Ellenberger. "Obviamente, ellas podrían desarrollar resistencia una vez que se llegue a la antitoxina, pero ese sería un nuevo objetivo. Entender las estructuras es un paso clave en el diseño de medicamentos”.

Enlace relacionado:
Washington University School of Medicine