Nueva generación de técnicas de secuenciación identifica mutación causante de rara enfermedad genética

La potencia y la velocidad de la innovadora herramienta bioinformática es un paso hacia la genómica personalizada para encontrar mutaciones causales en pacientes individuales.

“Nuestra investigación es la constatación preliminar de que una nueva herramienta de software llamada VAAST puede identificar mutaciones que causan enfermedades con mayor precisión, utilizando el ADN de muchos menos individuos, con mayor rapidez de lo que antes era posible”, dijo el líder del estudio Gholson J. Lyon, MD, PhD, un psiquiatra e investigador principal en el Centro de Genómica Aplicada del Hospital Infantil de Filadelfia (PA, EUA). Añadió: “VAAST es un buscador probabilístico de mutaciones causales de enfermedades para genomas personales; puede revisar a través de los millones de variantes genéticas en el ADN de un individuo para identificar las mutaciones que causan la enfermedad”.

VAAST (herramienta para la observación de variantes, análisis y búsqueda) fue desarrollada por Mark Yandell, PhD, de la Universidad de Utah (Salt Lake City, EUA), y Martin G. Reese, PhD, de la empresa informática Omicia, Inc. (Emeryville, California, EUA). El Dr. Yandell es también coautor del estudio. El Dr. Lyon comenzó la investigación en la Universidad de Utah, donde colaboró con el Dr. Yandell y el genetista clínico Alan Rope, MD.

El estudio fue publicado en línea en la revista American Journal of Human Genetics. En un artículo separado, publicado en junio de 2011 en la revista Genome Research, los Drs. Yandell y Reese detallan el desarrollo y las aplicaciones de VAAST.

Aunque varias de las herramientas de software existentes para el análisis de secuencias del genoma personal han mostrado tener el poder suficiente para identificar las mutaciones subyacentes a los trastornos ya conocidos, el Dr. Lyon señaló que este estudio es una de las primeras veces que una herramienta de análisis del genoma personal ha identificado un síndrome previamente desconocido.

Llamando a VAAST “un gran avance en el campo”, Eric J. Topol, MD, director del Scripps Translational Science Institute (La Jolla, CA, EUA), dijo “Una de las oportunidades más importantes y emocionantes de la medicina genómica es la nueva capacidad de identificar la raíz causante de una enfermedad desconocida en un individuo. La herramienta VAAST responde a una necesidad no satisfecha de interpretar las secuencias del genoma completo y tendrá un impacto notable en el diagnóstico exacto del genoma de muchas personas”.

El equipo del Dr. Lyon utilizó VAAST para identificar la causa de un trastorno genético extremadamente raro, ligado al cromosoma X, que es letal en la infancia. La mutación que causa la enfermedad está en un gen llamado NAA10. Sólo afecta a los hombres, causando un aspecto envejecido, anomalías faciales, retraso del desarrollo y arritmias cardíacas, entre otras condiciones. El Dr. Lyon y sus colegas examinaron a una familia en Utah con una historia de varios niños con estos síntomas, que murieron en la infancia, y analizaron el ADN de cinco niños en la familia. Los investigadores están llamando tentativamente a la enfermedad el síndrome de Ogden, reflejando la ciudad de residencia de la familia.

A pesar de que los procesos biológicos detallados aún no se han estudiado, la mutación altera una enzima involucrada en un proceso llamado acetilación N-terminal, en la que un extremo de una proteína es modificada por la adición de una sustancia química llamado un grupo acetilo. La acetilación N-terminal se produce en el 80% de las proteínas humanas, pero anomalías en la modificación de esta proteína específica no habían mostrado previamente que originaban un trastorno humano. En este caso, alterar la acetilación N-terminal da como resultado los síntomas causando eventualmente la muerte en la infancia.

Mientras los investigadores estaban preparando su manuscrito, un segundo grupo de investigación en el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano de los EUA (Bethesda, MD, EUA), notificó que ellos también habían identificado la misma mutación NAA10 en una segunda familia con tres niños que presentaban síntomas similares a los encontrados en la familia de Utah. Un análisis posterior mostró que las dos familias no estaban relacionadas, lo que indica que el trastorno es un síndrome y no una entidad aislada que sólo se encuentra en una familia.

En retrospectiva, señaló el Dr. Lyon, el algoritmo del VAAST identificó la mutación causante a partir de datos de sólo dos personas - un niño afectado de una familia y una madre (que era portadora y no afectada) de la otra familia no relacionada. Esto demuestra que VAAST puede identificar mutaciones causantes de enfermedad basada en el ADN de solo dos individuos no relacionados. "Con base en este hecho, creemos que VAAST probablemente acelerará el descubrimiento de mutaciones que causan enfermedades tanto en trastornos comunes como complejos tales como el TDAH [trastorno por déficit de atención e hiperactividad] y el autismo, y en raros trastornos mendelianos," dijo el Dr. Lyon.

El Dr. Lyon colaboró con el Centro de Genómica Aplicada (Toronto, Canadá), uno de los principales programas del mundo en el análisis genómico de pediatría, y desde entonces se trasladó al Hospital Infantil de Filadelfia y se unió al Centro. El director del Centro, Hakon Hakonarson, MD, PhD, es coautor del artículo.

Enlaces relacionados:

Children’s Hospital of Philadelphia
University of Utah
Omicia