Vía molecular compleja conduce a aumento de metástasis tumoral

Los investigadores describieron sus hallazgos en la edición de noviembre 11 de 2011, de la revista Journal of Biological Chemistry.

Tal vez el descubrimiento clave fue cómo la metástasis estaba asociada a la acción de la fascina, una proteína de agrupación de la actina, sobreexpresada en los carcinomas. Las proteínas fascina organizan la F-actina en haces paralelos, necesarios para la formación de protuberancias celulares basadas en actina. La proteína codificada juega un papel fundamental en la migración, motilidad, adherencia e interacciones celulares. Se sabe que la expresión de este gen está regulada por varios microARN y la sobreexpresión de este gen puede jugar un papel en la metástasis de varios tipos de cáncer aumentando su motilidad celular.

Se encontró que la actividad de la fascina depende de la citoquina que transforma el factor de crecimiento beta (TGF-beta). La vía de esta proteína controla la proliferación y diferenciación celular y otras funciones en la mayoría de las células. Desempeña un papel en la inmunidad, cáncer, enfermedades cardíacas y diabetes. La TGF-beta actúa como un factor antiproliferativo en células epiteliales normales y en las primeras etapas del desarrollo del cáncer. En las células normales, el TGF-beta, actuando a través de su vía de señalización, detiene el ciclo celular en la fase G1 para detener la proliferación, inducir la diferenciación o promover la apoptosis. Cuando una célula se transforma en una célula cancerosa, partes de la vía de señalización de TGF-beta están mutadas y la TGF-beta ya no controla la célula. Estas células cancerosas y las células del estroma circundante (fibroblastos) empiezan a proliferar. Ambos tipos de células aumentan su producción de TGF-beta. Esta TGF-beta actúa en las células del estroma circundante, las células inmunes, endoteliales y células musculares lisas. Esto causa inmunosupresión y angiogénesis, lo que hace más invasivo el cáncer. La TGF-beta también convierte células T efectoras, que normalmente atacan el cáncer con una reacción inflamatoria, en células T reguladoras (supresoras), que apagan la reacción inflamatoria.

Se encontró que el control de la actividad de la fascina por la TGF-beta está mediado por una familia de proteínas conocidas como SMAD. Las SMAD son proteínas intracelulares que transducen señales extracelulares de ligandos de TGF-beta al núcleo donde activan la cascada de transcripción de genes de TGF-beta. Las SMAD, que forman un trímero de dos SMAD reguladas por receptores y una co-SMAD, actúan como factores de transcripción que regulan la expresión de ciertos genes.

En última instancia, la vía TGF-beta-fascina promueve la formación de protuberancias de la membrana invasivas asociadas con mayor invasión del tumor y enfermedad metastásica.

“Nuestros datos sugieren que la fascina es un gen objetivo inmediato de la TGF-beta, esencial para su actividad pro-invasora en la metástasis del cáncer” dijo el autor principal, Dr. Shengyu Yang, miembro asistente de biología del tumor del Centro de Cáncer Moffitt. “El hallazgo de que la TGF-beta sólo induce la sobreexpresión de la fascina en células tumorales altamente metastásicas es especialmente interesante. Terapias dirigidas a la fascina pueden bloquear la metástasis mediada por TGF-beta, sin interferir con la función supresora de tumores de la TGF-beta en los tejidos normales”.

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Moffitt Cancer Center